Etkin Maddelerin ve Bitmiş Ürünlerin Stabilite Testlerine İlişkin Kılavuz

Bu kılavuz, spesifik bilimsel faktörler ve değerlendirilmekte olan materyallerin özellikleri nedeniyle pratikte karşılaşılabilecek olan farklı durumları kapsamaya yetecek kadar esneklik payı bırakmaktadır. Bilimsel olarak haklı gerekçeler bulunması halinde, alternatif yaklaşımlar kullanılabilir.

1.2. Kılavuzun Kapsamı

Bu kılavuz, etkin maddeler ve bunları içeren bitmiş ürünler için ruhsat başvurularında sunulması gereken stabilite bilgilerini ele almaktadır.

Bu kılavuz, kimyasal, bitkisel etkin maddeler ve bunları içeren bitmiş ürünler için geçerli olup radyofarmasötik ürünler, geleneksel bitkisel tıbbi ürünler, biyolojik ve biyoteknoloji yoluyla elde edilen ürünler için geçerli değildir.

Bu kılavuz, önerilen kap ve kapaklardaki belirli dozaj formlarına ilişkin numune alma ve test işlemlerinin özel ayrıntılarını kapsamamaktadır.

1.3. Genel İlkeler

Stabilite testlerinin amacı, bir etkin maddenin ya da bitmiş ürünün kalitesinin sıcaklık, nem ve ışık gibi bir dizi çevresel faktörün etkisi altında zaman içinde nasıl değiştiğine ilişkin kanıt sunmak, etkin madde için tekrar-test süresini veya bitmiş ürün için raf ömrünü ve tavsiye edilen saklama koşullarını belirlemektir.

Bu kılavuz iklim bölgesi I ve II’yi kapsamaktadır.

2. KILAVUZ

2.1. Etkin Madde

2.1.1. Genel

Ruhsat başvurusunda bulunulan bitmiş ürünün içerdiği etkin madde/etkin maddeler için uzun süreli, hızlandırılmış ve gerekirse ara koşul stabilite verilerinin sunulması gereklidir. Genel olarak stabilite sırasında her etkin madde için görünüş, miktar tayini ve bozunma ürünleri değerlendirilmelidir. Değişikliğe duyarlı diğer özellikler de gerekli olduğu durumlarda test edilmelidir.

Üretim yerinin farmakope monografına uygun özelliklerde etkin madde ürettiğini gösterir dokümanın (Avrupa Farmakopesi Uygunluk Sertifikası, CEP) sunulması ve dokümanda tekrar- test süresinin belirtilmesi koşuluyla etkin madde stabilite verilerinin sunulmasına gerek yoktur. Ancak CEP’te tekrar-test süresinin belirtilmediği durumlarda etkin maddeye ait stabilite verileri sunulmalıdır.

Tekrar-test süresinin belirtildiği CEP belgesine sahip olmayan birden fazla etkin madde üretim yeri söz konusu olduğu durumlarda, her bir üretim yerinden temin edilecek etkin maddeye ait stabilite verilerinin sunulması gereklidir.

2.1.2. Stres Testleri

Etkin maddenin stres testleri, muhtemel bozunma ürünlerinin tespit edilmesine yardımcı olabilir. Bu da bozunma yollarının, molekülün stabilitesinin belirlenmesine ve kullanılan analitik yöntemlerin uygunluğunun gösterilmesine yardımcı olabilir. Bununla birlikte, uzun süreli ve hızlandırılmış stabilite çalışmaları sonucunda etkin maddeye ait bilinen belirli bazı bozunma ürünlerinin oluşmadığının gösterildiği durumlarda bu bozunma ürünleri için stres testi yapılmasına gerek olmayabilir.

Bitkisel ürünler için stres testi genellikle gerekli görülmez.

Stres testinin niteliği, etkin maddeye ve ilgili bitmiş ürünün farmasötik şekline bağlı olabilir. Stres testleri tek bir etkin madde serisi üzerinde gerçekleştirilebilir. Bu testler sıcaklıkların (hızlandırılmış testler için 10 °C’lik artışlarla, örnek: 50 °C, 60 °C vb.), uygun durumlarda nemin (örnek: % 75 Bağıl Nem ya da üzeri), oksidasyonun ve fotolizin etkin madde üzerindeki etkisini içermelidir. Test, etkin maddenin çözelti ya da süspansiyon içindeyken geniş bir aralıktaki pH değerinde hidrolize karşı duyarlılığını da değerlendirmelidir. Fotostabilite testleri, stres testlerinin bütünleyici bir parçası olmalıdır.

Stres testinin amacı etkin maddeyi tamamen bozundurmak değil, genellikle etkin maddenin % 10- 30'unun bozunmasına neden olmaktır. Bu hedef bazı bozunma ürünlerinin ortaya çıkabileceği ancak ikincil ürünler üretmek için yeterli olmayacak şekilde seçilir. Bu nedenle etkin maddenin özellikle belirli bir stres faktörüne duyarlı olduğu durumlarda, koşullar ve sürenin değiştirilmesi gerekebilir. Stres testinin başlatılmasından 10 gün sonra hala bozunma ürünlerinin ortaya çıkmadığı durumlarda, etkin madde belirli stres koşulları altında stabil sayılır.

Bilinen etkin maddeler için aşağıdaki yaklaşımlar kullanılabilir:

a) Bir etkin madde, resmi bir farmakope monografında (Türk Farmakopesi, Avrupa Farmakopesi ya da Avrupa Birliği Üye Devlet Farmakopesi, Amerikan Farmakopesi, İngiliz Farmakopesi, Japon Farmakopesi) tanımlandığında ve bu monografın gerekliliklerini tam olarak yerine getirdiği takdirde, “saflık testi” ve/veya “safsızlıklar ile ilgili kısım” başlıkları altında isimleri verilen bozunma ürünlerine ilişkin verilere gerek olmadığından stres testi yapılmasına gerek yoktur.